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  2018年06月《小康》下旬刊
  栏目:封面故事
斯澳生物:疫苗颠覆者

★文 /《小康》·中国小康网记者 刘彦华

  捷报频传 近两年,斯澳生物科技(苏州)有限公司研发成果显著,捷报频传。目前,人手足口病基因工程疫苗已经进入临床前研究阶段。中试规模的口蹄疫基因工程疫苗研发成功。猪圆环病毒基因工程亚单位疫苗生产线正在建设中,预计年底完工投产。
  
  “2017年是生物医药元年,2018年是大年,未来10-15年,一直到2030年,中国的这个行业将像当年的互联网行业一样实现爆发式发展。”袁于人如是说。但他也坦言,兽用疫苗仍旧落后很多,与发达国家相比,“疫苗设计和工艺自动化至少还有20-30年的差距。”在此背景下,斯澳生物正在努力争做疫苗行业的颠覆者。
  
  2017年5月,全球首例中试规模的大肠杆菌源手足口病病毒样颗粒组装成功;2017年10月,国内首个纯病毒样颗粒猪圆环病毒基因工程亚单位疫苗获批新兽药证书;2018年4月,猪圆环病毒2型ELISA抗体检测试剂盒正式获批……
  近两年,斯澳生物科技(苏州)有限公司(下文简称斯澳生物)研发成果显著,捷报频传。“目前,人手足口病基因工程疫苗已经进入临床前研究阶段。中试规模的口蹄疫基因工程疫苗研发成功。猪圆环病毒基因工程亚单位疫苗生产线正在建设中,预计年底完工投产。”斯澳生物董事长袁于人在接受《小康》·中国小康网记者采访时透露,斯澳生物研发优势明显,潜力巨大,已经吸引了众多投资者关注。“我们刚刚拿到了1亿元的A轮融资。”
  
  从改变一头猪的命运开始
  风景如画的苏州,既是袁于人难舍的家乡,也是他创业梦起的地方。
  “我生于苏州,长于苏州,是个地地道道的老苏州。”不过,年轻时候的他心却并不在家乡。大学毕业后,先后获得了中科院上海有机所的生物物理学硕士,中科院上海生化细胞所的分子免疫学博士,又在美国哥伦比亚大学做了结构生物学的博士后,在位于纽约的斯隆癌症研究院做了5年高级科学家,在新加坡国立大学担任生物科学系结构生物学研究室主任多年。
  2010年,新加坡国立大学苏州研究院正式成立,阔别家乡20多年的袁于人,以新加坡国立大学生物科学系终身副教授的身份,再次重新踏上这片熟悉而陌生的土地。
  在国内工作了一段时间,袁于人发现,在基因工程疫苗的发展上,国内与发达国家至少相差十年,兽用疫苗差距更大,国内甚至是一片空白。
  感到吃惊的同时,袁于人也由此萌发了加速高效、低成本工程疫苗的研发和产业化的念头。2012年,斯澳生物在苏州工业园正式成立,出人意料的是,长期从事蛋白质工程和疫苗研究的袁于人将公司的第一步棋放在了猪的身上。
  袁于人解释道,以兽用疫苗做切入口,主要基于两点考虑,一是创业要讲求效益,既要有长远规划,也要有短期内的成果,人用疫苗,从创新研发到临床再到拿到批文、销售药品的批号,通常需要十年左右时间,周期较长,成本高。而兽用疫苗的整个程序用时较短,一般只需要四到五年时间。二是从事人用疫苗研发创业的科学家较多,虽然斯澳生物的技术有一定的领先优势,但尚难达到“秒杀”竞争者的地步。
  综合考虑,袁于人将目光放在了兽用疫苗,对抗猪圆环病毒。
  猪圆环病毒病是全球公认的危害养猪业的重要疫病,也是困扰我国养猪业的三大疫病之一,被业内称为猪的“艾滋病”。近些年来猪圆环病毒感染率和发病率呈逐年上升趋势。2012年我国获得批文的国内圆环疫苗生产企业仅有普莱柯、海利等几家,外资企业仅勃林格1家,毒株仅有LG株和SH株。并且,进口疫苗和国产疫苗定价相差几十元。
  “国产传统疫苗虽然价格低廉,但是存在保护效果不佳,生物安全隐患等不利因数。进口疫苗虽然安全性高,保护效果好,但价格是国产苗的好几倍。这相差的几十元就是我们的机会。”袁于人分析称,“我们研究发现,进口疫苗之所以定价这么高,除了品牌效应外,一个重要原因就是成本比国内高。而成本高的根本原因是他们的表达体系不一样,他们采用的是昆虫杆状病毒真核表达体系,把他们的动作分解来说,先是要把杆状病毒和昆虫细胞分别进行繁殖,然后用病毒转染细胞,从而获得目的蛋白质表达。这种表达体系,不仅病毒和细胞的配比、温度等条件要求高,周期长,培养液贵,而且细胞的表达能力也比较低,并且批次间表达不稳定,整体成本自然水涨船高。”
  袁于人的解决方式是利用价格低廉的经过优化的大肠杆菌高密度发酵的方式生产亚单位工程疫苗,在性能上实现突破性提高的同时,从源头上降低成本,从而创造更有利的市场竞争条件。
  事情正如袁于人所料,不到两年时间,他们研发的国内首支兽用基因疫苗“猪圆环病毒基因工程疫苗”便获得了农业部临床试验批文。
  由此,袁于人不仅给公司赚取了第一桶金,而且拉近了在工程疫苗发展进程中国内与国外的差距,填补了兽用新一代创新性工程疫苗在国内的空白。
  “条条大路通罗马,只是我们走的是条捷径。”回首过去,袁于人如是说。
  
  奋起直追 袁于人直言,具体到疫苗行业,与国际水平相比,人用疫苗正在紧追,但兽用疫苗仍旧落后很多,“至少还有20、30年的差距。”
  
  不懂经营的科学家不是好老板
  斯澳生物刚成立时,袁于人只是打算做点研究和技术转让,办公场地设在新加坡国立大学苏州研究院的3楼337室,一个只有30多平米的小房间。后来思路变了,才有了产业化的念头。
  如今,斯澳公司已经完成了苏州基地的基建设计、厂房设计和生产线设计,实现了从研发公司到现代化药厂的转变。斯澳公司的研发和产业化基地位于苏州工业园区青丘街东,港田路北,占地约1.659789公顷。主要建筑物包括一栋8000平方米的研发质检及办公用的大楼,大楼中含有分子生物学研发平台,检测实验中心,GMP小试车间;一个8000平方米的生产车间,包括一条基因工程疫苗生产线加三条预留生产线及相应的库房、动力用房等;一个1500平方米的动物房。
  “我们的GMP生产线是我们自己自主研发、量身定制的全自动化生产线,是目前国内为数不多的全自动兽用基因工程疫苗生产线之一。”袁于人对此倍感自豪,“全自动生产线的一大优势就是效率高、稳定性高,可以有效避免人工操作生产线造成的误差和不同批次间的药品质量差异”。
  从科学家到创业者,身份的巨大转变,是否会有些不适应?袁于人坦言,关于科学家创业,社会上确实存有很大争议,有人甚至称“科学家创业是压倒科学家的最后一根稻草”,但在他看来,科学家也分很多类,有的适合创业,有的不适合创业,不能一概而论。
  “科学家和普通人相比,一个优势是他掌握了科学技术,从整个成功几率上讲,应该更高一些。但是也并不能因此就指望每一个科学家创业都能成功。”具体到他本人,袁于人表示,没有什么适应不良,原因在于,在国外运营一个实验室就和操盘一家公司一样,需要考虑经费来源、项目申报、员工福利等等问题,所以对于运营已经驾轻就熟。“相当于就是换了一个场景。”
  自成立以来,斯澳生物一路走来可以说是顺风顺水。究其原因,袁于人给出了这样一个答案——一定要善于借助外力。
  “我有一个理念,就是与人分享,与人分工合作。基因疫苗在国内尚属于培育期,面对一片荒芜的市场,找到志同道合的合作者非常重要。”据袁于人介绍,斯澳生物内部已经组成了一支年轻而且富有冲劲的研发团队,建立了自有的、创新性的从研发、中试到大规模生产的生物制品产业化平台。依托新加坡国立大学的科研优势,与普莱柯生物工程有限公司、大北农集团、金宇保灵生物药品有限公司、山东泰邦生物制品有限公司等多家上市公司达成了战略合作伙伴关系,共同开展新型生物制品的创新研发、动物临床实验以及后续的临床和药证申报。“通过多方合作,斯澳生物目前已经拥有10多个专利/特有技术,具备了自有的研发、中试和规模化生产的能力。我们强大的研发团队和高产的研发平台能够在极短的时间内独立完成产品设计、实验室试验、中试放大、工艺验证、动物试验等环节,并实现产业化。”
  
  爆发前夜,枕戈以待
  2017年10月16日,对袁于人而言是个特殊的日子。在这一天,斯澳生物与普莱柯两家单位合作研发的国内首个纯病毒样颗粒猪圆环病毒基因工程亚单位疫苗获批新兽药证书。这也是斯澳生物拿到的第一张新兽药证书。
  “这是我们和合作单位花了5年多时间精心打磨的一支精品疫苗。”疫苗好坏关键在于安全和有效,袁于人说:“纯病毒样颗粒猪圆环病毒基因工程亚单位疫苗的面世攻克了很多技术难点:例如提高大肠杆菌表达蛋白的可溶性;确保表达蛋白能代表当前流行毒株的相关序列,以使得疫苗有较好的保护效果;提高表达蛋白的纯度,促使蛋白能合理组装成与圆环病毒构象一致的病毒样颗粒,从结构、功能、形态上都能最大限度地模仿全病毒的外壳,并且在温和的环境中不出现变性;确保所有生产过程能放大、可重复,适应于标准化、规模化生产。并且为了解决以上各种问题,这支疫苗在研发生产过程中细化了每一个步骤,并对相关平台进行改造,在很多方面都进行了升级。”
  其实,不只是斯澳生物一家,2017年对于全球生物医药研发来说都是个多点开花的一年,多个新药研发创下里程碑式纪录。2017年也被称为中国生物医药的“新药元年”,在政策扶持下大批新药获批上市,中国生物医药产业走向世界的步伐不断加速。
  不过,袁于人直言,具体到疫苗行业,与国际水平相比,人用疫苗正在紧追,但兽用疫苗仍旧落后很多,“至少还有20、30年的差距。”
  袁于人分析认为,一是因为现在我国的兽药和人药归不同部门监管,针对兽药的相关法规法典已有很大改善,但与国外相比仍有较大差距。二是国内部分兽用疫苗采取的是强制疫苗计划,通过招投标,很多疫苗价位比较低,有的疫苗一针甚至只有几元钱、几毛钱,企业盈利空间有限,质量把控和技术更新动力不足。三是目前兽用疫苗生产的GMP管理水平有进一步提升的空间。四是目前中国的集约化养殖非常普遍,针对家禽家畜的传染病流行态势非常严峻。中国目前使用的兽用疫苗很大一部分是减毒苗和灭活苗,由于在技术、软硬件管理方面的不足,产品的质量批次间参差不齐。质量不过硬的灭活苗、减毒苗和感染的野毒在饲养的家禽家畜体内有可能进行重组,产生新毒株或毒力返强株。“现在存在的一种可能情况是针对我们的家禽家畜研发的经典疫苗株,在集约化养殖的家禽家畜体内经过变异迭代后成为毒力更强的流行株,这对我们的免疫防控带来了很大的困惑。”
  如何破解这一难题,袁于人给出的答案是,大力发展基因工程疫苗和DNA疫苗。“基因工程疫苗没有任何隐患,因为它是一种‘模拟’病毒,有病毒的‘外壳’,却没有‘内心’,能保证效果的同时消除危害。为此,我们不仅技术力量要跟上,还要树立精品意识,给疫苗企业一定的利润空间,激发他们的创新动力。同时加强行业监管。”
  袁于人补充道,加强相关知识产权保护也是应有之义。“目前,在美国医药行业,得益于完善的知识产权保护,分步式研发分工非常明确,小药企做研发和技术转让,大型药企进行技术收购、产品生产和销售。”
  “我认为,中国生物医药行业目前正处于史诗般的巨大变革的前夜,这个变革是全方位的,除了技术、商品和市场方面的巨大变革,游戏规则的世界接轨必将深深影响生物医药行业的发展。”袁于人强调称,“而且这个‘前夜’也已经不是明天的事情,它从去年已经开始。2017年是生物医药元年,2018年是大年,未来10年15年,一直到2030年,中国的这个行业将像当年的互联网行业一样实现爆发式发展。”
  
  
《小康》201806期下
  

 
编辑:
来源:小康杂志
发布时间:2018-08-20


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